Un estudi internacional amb participació del IBB-UAB ha identificat com s’activen les 20 formes diferents de la proteïna p53 exclusives dels elefants per augmentar la sensibilitat i la resposta contra les condicions carcinògenes. El treball suposa un avenç en la comprensió de com p53 contribueix a prevenir el desenvolupament del càncer. Publicat a Molecular Biology and Evolution, aporta una nova perspectiva per a l’estudi de l’activació d’aquesta proteïna en humans, en qui només es dona en una forma, i la recerca de teràpies farmacològiques dirigides.
Científics de set institucions de recerca han utilitzat una modelització bioinformàtica pionera per investigar les interaccions moleculars de la proteïna p53, coneguda pel fet de protegir contra el càncer. El treball ha estat coordinat per Konstantinos Karakostis, actualment investigador María Zambrano del grup de Genòmica Funcional i Comparativa de l’Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB).
Les cèl·lules es repliquen de manera rutinària per produir noves cèl·lules que substitueixen les antigues, i cada nova cèl·lula conté noves còpies de l’ADN. Aquestes noves cèl·lules haurien de ser còpies exactes de les antigues, però es produeixen mutacions si les proteïnes es repliquen i transcriuen l’ADN per error. La majoria dels errors són reparats immediatament per la cèl·lula, tot i que el nombre de mutacions i la qualitat de les reparacions es veuen afectats tant per les circumstàncies genètiques com per les externes. Els compostos tòxics, l’estrès, les males condicions de vida i l’envelliment poden augmentar la taxa de mutació.
El risc dels tumors resultants de l’acumulació d’aquestes mutacions genètiques augmenta amb l’edat, però, a diferència dels humans, els elefants semblen resistir-se a aquesta tendència. Malgrat la seva gran mida i una esperança de vida comparable a la dels humans, la mortalitat per càncer en els elefants s’estima que és inferior al 5 % (mentre que en humans s’estima que pot arribar fins al 25 %). Els científics relacionen l’alta resistència dels elefants al càncer amb les seves 20 còpies del gen p53, que anomenen «el guardià del genoma», en comparació amb l’únic gen p53 que es troba en altres mamífers.
«Aquest estudi tan complex i interessant demostra que els elefants són molt més que d’una grandària impressionant i que és important no sols la conservació d’aquests animals tan característics, sinó també estudiar-los amb detall. Al cap i a la fi, la seva genètica i la seva fisiologia estan condicionades per la història evolutiva, així com per l’ecologia, la dieta i el comportament actuals», assenyala Fritz Vollrath, de la Universitat d’Oxford i membre del consell d’administració de Save the Elephants.
La proteïna p53 exerceix un paper clau en la regulació dels mecanismes de reparació de l’ADN i suprimeix el creixement cel·lular incontrolat. Aquesta proteïna s’activa quan es danya l’ADN i ajuda a orquestrar una resposta que atura la replicació de l’ADN i repara les còpies no corregides de la cèl·lula. En les cèl·lules replicades amb ADN no danyat, l’activitat de reparació de p53 és innecessària i és inactivada per una altra proteïna, la ubiquitina ligasa MDM2.
La interacció regulada entre p53 i MDM2 és essencial perquè les cèl·lules sanes es divideixin i repliquin, les danyades es reparin i es destrueixin les cèl·lules amb reparacions fallides o danys extensos.
L’elefant pot semblar genèticament sobre-dotat amb 40 al·lels, o versions, dels seus vint gens p53, però cadascun d’aquests al·lels és estructuralment lleugerament diferent, cosa que dona a aquest animal una gamma molt més àmplia d’interaccions moleculars contra el càncer que la d’un humà, amb només dos al·lels d’un sol gen.
Utilitzant anàlisis bioquímiques i simulacions informàtiques, els investigadors han descobert diferències clau en la interacció regulada entre les diverses isoformes de p53 de l’elefant i l’MDM2. Les petites variacions en la seqüència molecular donen lloc a una estructura molecular diferent per a cadascuna de les molècules de p53. Les petites diferències estructurals alteren la forma tridimensional de la isoforma i modifiquen significativament la funció de la interacció entre la p53 i l’MDM2.
L’equip de recerca ha descobert que, com a resultat dels canvis en les seqüències de codificació i en l’estructura molecular, diverses p53 escapen de la interacció amb MDM2, que normalment en provocaria la inactivació. Aquesta troballa és la primera que demostra que les diferents isoformes de p53 que es troben en l’elefant no es degraden ni són inactivades per MDM2, a diferència del que succeeix en humans.
«Es tracta d’un avenç emocionant per a la nostra comprensió de com p53 contribueix a prevenir el desenvolupament del càncer. En els humans, la mateixa proteïna p53 és la responsable de decidir si les cèl·lules han de deixar de proliferar o entrar en apoptosi, però ha estat difícil dilucidar com pren aquesta decisió. L’existència de diverses isoformes de p53 en els elefants, amb diferents capacitats per interactuar amb MDM2, ofereix un nou i interessant enfocament per llançar nova llum sobre l’activitat supressora de tumors de p53», explica Robin Fåhraeus, de l’INSERM de París, coautor de l’estudi.
Entendre millor com s’activen les molècules p53 i quan això pot conduir a generar més sensibilitat i resposta contra les condicions carcinogèniques és una perspectiva important per a la recerca sobre l’activació de p53 i les teràpies farmacològiques dirigides als éssers humans.
«Conceptualment, l’acumulació de grups de p53 estructuralment modificats, que regulen col·lectivament o sinèrgicament les respostes a diverses tensions en la cèl·lula, estableix un model mecanístic alternatiu de regulació cel·lular de gran importància i potencial per a les aplicacions biomèdiques», conclou Konstantinos Karakostis, investigador de l’IBB-UAB i autor principal de l’estudi.
En la recerca hi han participat també investigadors de les universitats de Gdansk i d’Edimburg i del Masaryk Memorial Cancer Institute.
Article: Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste, Ted Hupp, Robin Fåhraeus, Borek Vojtesek, Fritz Vollrath, Umesh Kalathiya, Konstantinos Karakostis, The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer, Molecular Biology and Evolution, July 2022, msac149, https://doi.org/10.1093/molbev/msac149.