Una recerca internacional codirigida per la UAB ha identificat prop de 300 variacions gèniques que influeixen en la vida reproductiva de les dones. En l’estudi també s’han manipulat amb èxit gens clau en ratolins associats a aquestes variants tot incrementant la seva vida reproductiva. Els resultats, publicats a Nature, augmenten substancialment el coneixement sobre el procés d’envelliment reproductiu i aporten maneres de millorar la predicció de les dones que podrien arribar a la menopausa abans que altres.
L’edat en què les dones passen per la menopausa és fonamental per establir la durada de la seva fertilitat i per un envelliment saludable. Tot i això, l’envelliment reproductiu de les dones ha estat difícil d’estudiar pels científics i els coneixements sobre la biologia subjacent són encara avui força limitats.
Un equip internacional d’investigadors de més de 180 institucions co-dirigits per investigadors de la Universitat d’Exeter, la Universitat de Cambridge, la Universitat de Copenhaguen i la Universitat Autònoma de Barcelona ha identificat prop de 300 variacions gèniques que influeixen en la vida reproductiva de les dones. Els investigadors també han manipulat amb èxit gens clau en ratolins associats a aquestes variants tot incrementant la seva vida reproductiva.
Els resultats d’aquest estudi, publicats avui a la prestigiosa revista Nature, augmenten substancialment el coneixement sobre el procés d’envelliment reproductiu, a més de proporcionar maneres de millorar la predicció de les dones que podrien arribar a la menopausa abans que altres.
Tot i que l’esperança de vida ha augmentat dràsticament en els darrers 150 anys, l’edat en què la majoria de dones passen per la menopausa de manera natural s’ha mantingut relativament constant als 50 anys aproximadament. Les dones neixen amb tots els òvuls que tindran, i aquests es van perdent progressivament amb l’edat, el que es coneix com envelliment reproductiu. Així, la menopausa es produeix un cop han desaparegut la majoria d’aquests òvuls, tot i que la fertilitat natural disminueix substancialment abans.
La professora Eva Hoffmann, cap de l’equip de la Universitat de Copenhaguen, ha remarcat: “És evident que reparar l’ADN danyat en els òvuls és molt important per establir el conjunt d’òvuls amb què neixen les dones i també per la velocitat amb què es perden al llarg de la vida. Una millor comprensió dels processos biològics implicats en l’envelliment reproductiu podria conduir a millores en les opcions de tractament de la fertilitat”.
Aquesta investigació ha aconseguit identificar noves variacions genètiques relacionades amb la vida reproductiva, augmentant-ne el nombre conegut de 56 a 290.
Els nous descobriments han estat possibles gràcies a l’anàlisi dels conjunts de dades de centenars de milers de dones de molts estudis, inclosos els Regne Unit Biobank i 23andMe. Les dades d’aquest últim van ser proporcionades per clients que van optar a participar en la recerca. Tot i que la gran majoria són de dones d’ascendència europea, també van examinar dades sobre prop de 80.000 dones d’ascendència asiàtica oriental i van trobar resultats àmpliament similars.
L’equip va descobrir que molts dels gens implicats estan relacionats amb processos de reparació de l’ADN. També van trobar que molts d’aquests gens estan actius des d’abans del naixement, quan es creen la reserva d’òvuls en humans, però també al llarg de la vida adulta. Un exemple notable són els gens de dues vies de control del cicle cel·lular – CHEK1 i CHEK2 – que regulen una àmplia varietat de processos de reparació de l’ADN. Eliminar un gen específic (CHEK2) perquè deixés de funcionar i sobreexpressar-ne un altre (CHEK1) per augmentar-ne la seva activitat, va provocar un increment aproximat del 25% de la durada de la vida reproductiva en ratolins. Cal remarcar que la fisiologia reproductiva del ratolí difereix de l’ésser humà en diversos aspectes, inclòs que els ratolins no tenen menopausa. No obstant això, l’estudi també va examinar l’aparició de la menopausa en dones que naturalment no tenen un gen actiu CHEK2 i van trobar que aquestes arriben a la menopausa de mitjana 3,5 anys més tard que les dones amb un gen normalment actiu.
El professor Ignasi Roig, cap de l’equip de l’Institut de Biotecnologia i Biomedicina de la UAB, ha destacat: “Vam veure que dos dels gens que produeixen proteïnes necessàries per la reparació de l’ADN (CHEK1 i CHEK2) funcionen de maneres oposades. Les femelles amb més producció de CHEK1 naixien amb més òvuls i per tant aquests trigaven més a esgotar-se de manera natural, allargant així la vida reproductiva. La qual cosa suggereix que CHEK1 protegeix els òvuls. Per contra, quan vam eliminar el gen de CHEK2, les femelles naixien amb el mateix número d’òvuls, però aquests trigaven més temps a esgotar-se. Això, suggereix que l’activació de CHEK2 pot causar la mort d’òvuls durant la vida adulta dels ratolins”.
Els gens identificats en aquest treball influeixen en l’edat de la menopausa natural i també es poden utilitzar per ajudar a predir quines dones tenen més risc de tenir menopausa a una edat primerenca. La coautora del treball, la doctora Katherine Ruth, de la Universitat d’Exeter, ha comentat: “Esperem que el nostre treball ajudi a proporcionar noves possibilitats per ajudar les dones a planificar el futur. En trobar moltes més de les causes genètiques de la variabilitat en l’aparició de la menopausa, hem demostrat que podem començar a predir quines dones podrien tenir una menopausa precoç i, per tant, lluitar per quedar embarassada de forma natural. I com que naixem amb aquestes variacions genètiques, podríem oferir aquest consell a les dones joves”.
L’equip també va examinar l’impacte sobre la salut que té una menopausa anterior o posterior. Van trobar que una menopausa anterior augmenta el risc de diabetis tipus 2 i està relacionada amb una pitjor salut òssia i un major risc de fractures. No obstant això, una menopausa anterior disminueix el risc d’alguns tipus de càncer, com el d’ovari i el de mama, que se sap que són sensibles a les hormones sexuals.
El Dr. John Perry, cap de l’equip de la Unitat d’Epidemiologia del Medical Research Council (MRC) de la Universitat de Cambridge, ha manfiestat: “Aquesta investigació és increïblement excitant. Tot i que encara queda molt per recórrer, gràcies a la recerca combinant l’anàlisi genètica en humans, els estudis en ratolins, i l’anàlisi de quan s’activen aquests gens en els òvuls humans, ara en sabem molt més sobre els mecanismes que regulen l’envelliment reproductiu en les dones. Aquests coneixements ens proporcionaran informació sobre com ajudar a evitar alguns problemes de salut relacionats amb la menopausa”.
Referència: Ruth, K.S. et al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature 2021; 04 Aug 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03779-7